多药依赖会造成多种形式的毒品依赖，如对多种毒品都产生躯体或精神依赖，即多重毒品依赖。
多药依赖同其它毒品滥用形式一样，在危害自身健康的同时也会给社会造成的危害;但不能简单地将每种毒品引起的风险和健康问题进行拼接后来理解多药依赖的危害。多药依赖行为受个人的习惯、社会伦理和信仰、吸毒场景、个体对每种毒品的依赖程度和吸毒经历等因素影响，产生危害的规律性和可预测性均较差。
多药依赖者使用其它精神活性物质，尽管可能达到了促进睡眠、减轻痛苦、增加快感等目的，但随之而来的毒品不良反应及交叉耐药现象的发生却加大了其身心健康的损害，使其躯体症状和抑郁、焦虑、敌对情绪及恐惧心理等变得更加严重。多药依赖导致脱瘾治疗的难度增加，造成戒断后复吸率上升。针对多毒品依赖者的纵向调查表明，其死亡率比一般人群要高很多，死因可能是因为毒品过量，或是由于吸毒所致疾病、交通事故和社会暴力行为。
可卡因和阿片类药物均可以导致呼吸抑制，从而存在相对过量的风险。可卡因升高生命体征(如扩瞳)，海洛因则降低生命体征(如缩瞳)，两种药物合用会出现混合生理反应，给急性中毒者的诊断和救治带来困难。阿片类药物和苯二氮卓类药物共滥用会导致呼吸抑制和死亡。高龄美沙酮滥用者苯二氮卓类药物代谢显著降低，有过量导致呼吸抑制的风险。吸烟加重可卡因外周毒副作用，增加心肌梗死风险。氟硝西泮和酒精一起使用可能会产生突发的进攻性暴力行为。摇头丸和酒精共滥用会损害体温调节功能，增加脱水风险。